首个国产细胞基质流感疫苗开启Ⅲ期临床试验

科技日报记者 张佳星

“传统流感疫苗用鸡胚组织生产，首个试验需要一盘盘摞起来的国产鸡蛋，难以实现自动化和超大规模生产。细胞”11月1日，基质国药集团总工程师、流感临床中国生物首席科学家杨晓明告诉科技日报记者，疫苗以哺乳动物细胞生产流感疫苗，开启不仅能提高疫苗的Ⅲ期免疫活性，还将使疫苗生产智能化、首个试验规模化。国产

日前，细胞基于中国生物自主研发细胞系的基质首个国产细胞基质流感疫苗已经获准开展Ⅲ期临床试验。与此同时，流感临床集成了智能化机器人设备、疫苗大规模篮式生物反应器集群、开启片状载体培养系统及超大规模纯化系统的流感疫苗生产线已在中国生物建设完成。

用自主研发细胞系替代“鸡蛋”

很难想象，人们常吃的鸡蛋是生产流感疫苗的重要原料。世界卫生组织每年公布当年流行株，疫苗生产企业选择相应的疫苗株在鸡蛋中培养并生产疫苗。

“鸡胚生产流感疫苗对控制流感发挥了重要作用，但也存在局限性。”杨晓明解释，有些流感病毒例如2003年的H3N2流行株在鸡胚中产量很低，此外鸡蛋产量、质量都会对疫苗安全稳产造成影响。

“相较于鸡胚，每一批生产用的细胞都在无菌环境中放大生产，安全性更有保障。”杨晓明表示，在有效性方面，由于哺乳动物细胞比禽类细胞更接近人类，其培养出的疫苗在人体内免疫活性更高。

以细胞培养替代鸡胚培养已成为业内对于流感疫苗升级迭代的共识。美国食品药品监督管理局（FDA）此前已批准细胞培养的流感疫苗上市，基于其安全性和有效性，2021年这类疫苗获准用于6个月及以上人群。

“哺乳动物细胞系的研发是细胞基质流感疫苗生产的关键。”杨晓明说，为了研制具有自主知识产权的细胞系，团队持续开展对MDCK细胞系（一种基本细胞系）生长特性、成瘤性、致瘤性机制等方面的基础研究；在此基础上，利用单细胞克隆技术开展多轮筛选，经终末代次、超高代次细胞反复研究证明，构建出可用于流感病毒增殖的自有细胞系。

谈到技术创新细节，杨晓明举例道：“比如业内担忧细胞产品中可能存在成瘤性物质，对此我们创新技术手段对其进行了分离去除。分离标准较国外标准提高数倍，且远远高于安全限度。”

生产工艺现代化达成超亿剂量产

“加快应用数字化、智能化、绿色化的全新生产技术才能加速实现新型工业化。”杨晓明认为，疫苗生产行业的迭代升级必须对传统工艺进行颠覆式创新。

过去，鸡胚流感疫苗在生产过程中需要一盘盘摞起来的鸡蛋，不仅占用大量的空间、消耗大量水电等能源，而且主要依靠人工重复操作，难以开展数字化、智能化改造。

随着培养基质从源头发生变化，现代生物反应器可以彻底改变流感疫苗的生产模式。

杨晓明介绍，基于细胞基质培养，中国生物在国际上建立了首个基于片状载体MDCK细胞规模化培养工艺，集成了智能化机器人设备，实现了生产线的智能化、数字化、规模化。

据介绍，团队研制出篮式反应器的片状载体技术，可将细胞以极高的密度在生物反应器中进行培养，通过传感器、在线分析等手段，在大规模生产中也能够对生产过程进行精准实时监视和控制，确保疫苗质量更加安全可靠。

“依托超大规模生产线，流感疫苗可实现大规模量产，产量将超过亿剂。”杨晓明表示，细胞基质流感疫苗工艺将彻底解决流感疫苗产量受限的国际难题。

据了解，该款新型流感疫苗目前已经开启Ⅲ期临床试验。山东省疾病预防控制中心等单位参与的临床研究将对疫苗的安全性及免疫原性进行系统科学评估，以获得支撑疫苗上市的严谨科研数据。

四价流感病毒裂解疫苗（MDCK细胞）Ⅲ期临床试验受试者入组。 中国生物供图